重庆医科大学附庸第二病院泌尿外科成都 男同，重庆
收稿日历：2023年4月17日；寄托日历：2023年5月9日；发布日历：2023年5月22日
摘记
家眷性嗜铬细胞瘤(Familial Pheochromocytoma， FP)是常染色体显性遗传病，家眷性嗜铬细胞瘤可陪伴某些遗传性空洞征如：家眷性视网膜及核心肠神经系统血管瘤病(Von-Hippel-Lindau disease，VHL病)，多发内分泌肿瘤2型(MEN2)，家眷性副神经节瘤1~5型，神经纤维瘤病1型等，本文详备陈述了上述相关疾病与家眷性嗜铬细胞瘤的相关性，对家眷性嗜铬细胞瘤最新斟酌进展进行综述。
要道词
家眷性嗜铬细胞瘤，多发内分泌肿瘤2型，VHL
Progress in Diagnosis and Treatment of Familial Pheochromocytoma
Yang Yuan， Ronggui Zhang*， Junwu Li， Xiaodu Xie， Jiusong Yan
Urology Department of the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing
Received: Apr. 17th， 2023; accepted: May 9th， 2023; published: May 22nd， 2023
ABSTRACT
Familial pheochromocytoma (FP) is an autosomal dominant disorder. Familial pheochromocytoma can be accompanied by certain genetic syndromes such as familial retinal and central nervous system angiomatosis (VHL disease)， multiple endocrine neoplasia type 2 (MEN2)， familial paraganglioma type 1~5， neurofibromatosis type 1， and so on， This article describes in detail the correlation between the above related diseases and familial pheochromocytoma， and reviews the latest research progress in familial pheochromocytoma.
Keywords:Familial Pheochromocytoma， Multiple Endocrine Neoplasia Type 2， VHL
Copyright © 2023 by author(s) and Hans Publishers Inc.成都 男同
This work is licensed under the Creative Commons Attribution International License (CC BY 4.0).
1. 前言
嗜铬细胞瘤是一种冷落的神经内分泌肿瘤，它开始于肾上腺髓质或交感神经节中的嗜铬细胞，在好意思国的发病率为每年百分之2~8例 [1] ，中国现在莫得相关发病率，家眷性嗜铬细胞瘤占嗜铬细胞瘤的6%~30%，多为双侧多发能够两个以上的内分泌腺体受累，发病年齿较早，常常见于儿童。双侧嗜铬细胞瘤中梗概50%为家眷性，在覆没家眷的发病成员中其发病年齿和肿瘤部位常常雷同。家眷性嗜铬细胞瘤患者存在各样基因过失，在具有这类基因过失的胚胎中，一部分外胚层的神经嵴细胞可搬动至体魄的其他部位，从而衍化成罕见的细胞群即APUD细胞系统，肿瘤可分泌多肽激素，酿成以嗜铬细胞瘤为主的各型内分泌腺瘤空洞征 [2] 。家眷性嗜铬细胞瘤已确认与16个基因的胚系基因相关：RET、NF1、VHL、SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、TMEM127、PhD1、PHD2、HIF2A、FH、MAX、KIF1B和MDH2 [3] 。
2. 常见家眷性嗜铬细胞瘤陪伴疾病
2.1. 多发性内分泌肿瘤2型(MEN2)
MEN2是一种冷落的遗传性肿瘤空洞征，由于转染经由中重排(RET)基因发生突变 [4] 所致。该病的典型特征是两种不同的表型：MEN2A和MEN2B；在MEN2的亚型中，最常见的是MEN2A，占MEN2病例的80%以上。MEN2A特征是甲状腺髓样癌(MTC)、原发性甲状旁腺功能亢进症(PHPT)和嗜铬细胞瘤。逾越90%的患者发生MTC，高达50%的患者发生嗜铬细胞瘤，30%发生PHPT。发生嗜铬细胞瘤或PHPT的可能性取决于RET原癌基因致病变异。MEN2B是MEN2亚型中最具报复性的变体。95%以上的MEN2B病例由RET原癌基因第16外显子第918密码子的致病性变异引起。与MEN2A比较，该空洞征的特征是所有这个词患者王人出现MTC，50%的患者出现嗜铬细胞瘤 [5] 。
2.2. Von-Hippel-Lindau
VHL是一种常染色体显性遗传的家眷性癌症空洞征，易患视网膜和核心神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌(RCC)和肾囊肿、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿和肿瘤、附睾囊肿和内淋巴囊肿瘤，梗概20%的Von-Hippel-Lindau发展为嗜铬细胞瘤 [6] 。VHL分为主要无嗜铬细胞瘤的1型和主要有嗜铬细胞瘤的2型。双侧肾上腺、复发或多灶性嗜铬细胞瘤患者应经受Von-Hippel-Lindau或RET基因突变的临床或基因检测。
2.3. 1型神经纤维瘤病(NF1)
NF1的易感基因位于17号染色体(17q11.2)的长臂上，具有57个编码外显子，是迄今为止形色的最大的嗜铬细胞瘤易感基因。临床诊断是基于多发性神经纤维瘤、皮肤牛奶咖啡斑、腋窝与腹股沟斑点、虹膜错构瘤(Lisch结节)、视神经胶质瘤、和骨发育不良等。梗概1%~3%的NF1患者会发展为嗜铬细胞瘤。
反差英文在一项斟酌中，年齿低于20岁的年青东说念主群有更高的VHL患病率，MEN 2A、MEN 2B、神经纤维瘤病1型(NF1)和琥珀酸脱氢酶亚基B (SDHB)发病率更低 [7] 。
3. 临床发达
嗜铬细胞瘤的临床发达是多变的，多以肿瘤或增生组织分泌过多的儿茶酚胺(多数为去甲肾上腺素)为基础的症状和体征。阵发性高血压或抓续性高血压是本病的典型特征。阵发性高血压是本病的特征性发达，发生率约为45%，此类患者典型症状时剧烈头痛、面色煞白、大汗淋漓、心动过速、恶心吐逆、视物蒙眬等。抓续性高血压约占50%，此类患者的高血压常用降压药物成果欠安 [2] 。因儿茶酚胺的分泌还可出现儿茶酚胺性心肌病伴心律失常、心力缺少等。儿茶酚胺导致的肠蠕动及张力镌汰、胆囊收缩镌汰、Oddi括约肌张力增高，发达为便秘、腹胀、胆汁潴留、胆结石等。代谢更正则是血糖升高、低钾血症、脂代谢渊博(游离脂肪酸升高)。家眷中有嗜铬细胞瘤病史或存在甲状腺髓样癌、甲状旁腺机能亢进、粘膜神经瘤、角膜神经增厚、肠神经节细胞瘤、马凡氏样瘤[提醒多发性内分泌肿瘤(MEN)空洞征]、由视网膜血管瘤和核心神经系统血管母细胞瘤引起的Von-Hippel-Lindau病的任何发达或偶然与VHL相关的疾病[举例肾透明细胞癌(少许数肝、甲状腺、垂体和胰岛细胞肿瘤)，肾、胰腺、肝脏和附睾良性囊性病变]，以及1型神经纤维瘤(尤其是高血压)，应试虑嗜铬细胞瘤 [8] 。由于非空洞征性肾上腺、肾上腺外、多发性或恶性嗜铬细胞瘤可能是家眷性的，因此必须接洽对男性、VHL和琥珀酸脱氢酶突变进行基因检测。识别家眷性疾病有助于患者惩处，有助于检测一级支属的基因突变和疾病。
4. 诊断步伐
1) 根据临床发达及患者相关病史可初步得出诊断；2) 生化搜检包括血浆游离甲氧基肾上腺素、尿液搜检甲氧基肾上腺素、血浆儿茶酚胺、尿儿茶酚胺、尿香草扁桃酸等，在Jacques的一项斟酌中发现血浆游离甲氧基肾上腺素、尿液搜检甲氧基肾上腺素的明锐性高于血浆儿茶酚胺，尿儿茶酚胺和尿香草扁桃酸。尿香草扁桃酸特异性最高。血浆游离甲氧基肾上腺素灵巧度和特异性值最高。血浆游离甲肾上腺素是拆除或确诊嗜铬细胞瘤的最好检测步伐，在生化搜检中应作为诊断该肿瘤的首选检测步伐 [9] 。3) 当生化搜检出现尽头时可聘任进一步性影像学搜检：在剖解学影像定位中主如果CT和MRI。二者具有近似的诊断明锐性(90%~100%)和特异性(70%~80%)，莫得根据标明两者哪一个更优，应视患者具体情况进行聘任 [10] 。CT平扫 + 增强：价钱适中，扫描时间短，明锐性高。可发现肾上腺0.5 cm的肿物；MRI：无电离辐射、无造影剂过敏担忧。推选以下情况作为首选：1) 儿童、妊妇或其他需减少辐照性表现者；2) 对CT造影剂过敏者；3) 生化确认儿茶酚胺升高但CT扫描阴性者；4) 肿瘤与周围大血管关系密切，评价有无血管骚扰。若MRI和CT扫描王人为阴性，但存在嗜铬细胞瘤临床和生化根据，则接洽聘任间碘苄胍(MIBG)显像：间碘苄胍是去甲肾上腺素近似物，它能被嗜铬细胞儿茶酚胺囊泡特异性罗致。在对400例疑有嗜铬细胞瘤的患者行131I-MBG扫描的斟酌中，家眷性嗜铬细胞瘤明锐性达94.3%，特异性100% [11] 。由此可见对家眷性嗜铬细胞瘤的患者，应付其及家属进行肿瘤131I-MBG搜检，以利于早期发现。
5. 鉴识诊断
患者的临床发达主如果与儿茶酚胺增多相关，因此在临床诊治经由中应与：原发性高血压、蹙悚症、甲状腺功能亢进、癫痫发作、交感神经系统的肿瘤、类癌、少数胰腺肿瘤、肾上腺皮质肿瘤等疾病进行鉴识。
6. 休养
家眷性嗜铬细胞瘤首选手术休养。因家眷性嗜铬细胞瘤多为双侧，术中血压波动大，因此术前准备充分是手术得胜的要道。术前准备主要依靠药物来保管患者平方血压，通过阻断过量儿茶酚胺的作用，从而驻扎在手术、麻醉经由中诱发大批儿茶酚胺开释所致的血压剧烈波动。常用术前药物准备有：α受体进击剂、钙通说念进击剂、β受体进击剂、血管垂危素受体进击剂等均被推选 [12] 。α受体进击剂分为聘任性和非聘任性受体进击剂，在一项集会分析中有11项斟酌共纳入1344名患者。与经受非聘任性α阻断休养的患者比较，经受聘任性α阻断的患者术中最大收缩压更高。此外，在用聘任性α受体进击剂预处理的组中，术中血管舒张剂的使用频率更高，因此非聘任性α受体进击剂在驻扎术中血压波动方面更灵验 [13] 。而在使用β受体进击剂前必须先使用α受体进击剂以幸免单用β受体进击剂从而可能诱发高血压危象、心肌梗死、肺水肿等致命并发症 [12] 。术前需充分准备7~14天，术前准备是否充分的模范：血压踏简直120/80mmHg摆布，心率小于80~90次/分；无阵发性血压升高、心悸、多汗等表象；体重呈增多趋势，血细胞比容小于45%；轻度鼻塞、行动终端发凉感消逝或有讲理感，甲床红润等标明微轮回灌输细腻 [14] 。而关于高血压危象的处理，需积极衔尾心血管内科诊断观点协调多种用药处理。
手术休养格式有传统腹腔镜、机器东说念主赞助腹腔镜、开禁止术。而传统腹腔镜、机器东说念主赞助腹腔镜手术在入院时间、出血量、血压波动、手术创伤等方面比开禁止术具有上风 [15] 。在一项网罗26项斟酌共2985名患者的集会分析中，机器东说念主赞助腹腔镜手术在入院时长上却优于传统腹腔镜手术 [16] 。开禁止术适用于：肿瘤巨大、多发需手术探查者，肿瘤难以分离者。腹腔镜、机器东说念主赞助腹腔镜手术适用于：多数学者推选肿瘤小于6 cm [17] ，经济条目允许者，但为幸免局部肿瘤复发，术中应驻扎肿瘤离散。切除范围，因MEN2有50%为双侧嗜铬细胞瘤，若双侧肾上腺全切患者的示寂和Addison危象发生率诀别约为3%~4%和30%。因此手术切除范围在初次提倡肾上腺部分切除术理念后多聘任为肾上腺次全切除术(一侧全切，一切大部分(2/3~4/5)切除，保留一侧15%至30%肾上腺组织可确保所有这个词患者具有满盈的肾上腺皮质应激以幸免毕生补充激素 [18] 。在Hartmut的一项625名双侧嗜铬细胞瘤患者的斟酌中，248名患者得胜行肾上腺部分切手术且未酿成类固醇激素依赖，在中位随访8年中，只好33名(13%)患者复发，复发后行二次手术后有10名(30%)患者发生了类固醇激素依赖，肾上腺部分切手术与嗜铬细胞瘤的罕见存活率无关。在中位数随访8年(4~17年)时间，类固醇依赖患者的总体存活率显赫低于非类固醇依赖患者 [19] 。而关于儿童的家眷嗜铬细胞瘤患者，有斟酌解说单侧嗜铬细胞瘤全切，双侧嗜铬细胞瘤行一侧全切，一侧部分切更故意于幸免患者毕生类固醇替代休养需求 [20] [21] 。而关于肾上腺部分切手术休养后原位复发者，在体魄机能允许的情况下，再次手术是现在调整的唯独步伐，但再次手术风险极大，因既往手术后剖解档次粘连较重，建议行锐性分离，幸免钝性分离对损害相近血管及组织的扯破，再次手术后仍需终身随访。因此关于家眷性嗜铬细胞瘤患者，手术切除范围应与患者及家属积极相通，胪陈利害后推选首选肾上腺部分切除术。
7. 小结
家眷性嗜铬细胞瘤常常所以嗜铬细胞瘤为主要发达或以MEN2型、Von-Hippel-Lindau、NF1等相关疾病为启动发达。信托嗜铬细胞瘤的诊断仍以化学技巧为主。定位是通过成像技艺；CT扫描、MRI和MIBG辐照性同位素扫描是最常用的格式。所有这个词肾上腺肿瘤患者王人不错通过通达式或腹腔镜肾上腺切除术进行休养。肾上腺保留手术能灵验幸免终身类固醇激素的使用，关联词需防范嗜铬细胞瘤的复发，关于家眷性嗜铬细胞瘤患者，需终身随访。通过详备的术前准备、术中庸术后惩处，大多数患者不错得回安全惩处。家眷性嗜铬细胞瘤其他发达的存在可显豁影响临床经由和预后，因此在处理嗜铬细胞瘤的同期需积极完善基因检测，若为MEN2型必要时可通过早期甲状腺切除术以搁置侵袭性甲状腺髓样癌的风险 [22] 。
著作援用
袁 洋，张荣贵，李俊伍，解晓王人，闫九松. 家眷性嗜铬细胞瘤诊治进展Progress in Diagnosis and Treatment of Familial Pheochromocytoma[J]. 临床医学进展， 2023， 13(05): 8020-8025. https://doi.org/10.12677/ACM.2023.1351123
参考文件成都 男同